Dupilumab en dermatitis atópica no controlada con terapia tópica / Dupilumab in atopic dermatitis not controlled with topical therapy

CONTEXTO: La dermatitis atópica (DA) es una enfermedad cutánea inflamatoria pruriginosa crónica comúnmente asociada a un nivel sérico elevado de inmunoglobulina E (IgE) y antecedentes personales o familiares de atopia. La misma describe un grupo de trastornos que incluyen eczema, asma y rinitis alérgica. La sensibilización a alérgenos del medio ambiente o de los alimentos también están asociados con el fenotipo de la dermatitis atópica pero no parecen ser un factor causante, sin embargo, podrían contribuir en un subgrupo de pacientes con enfermedad grave. La DA se observa con mayor frecuencia en niños, con ligera preponderancia al sexo femenino, pero también afecta a adultos. A nivel mundial se estima que la prevalencia de DA en niños, realizada por Estudio Internacional de Asma y Alergias en la Infancia (ISAAC, su sigla del inglés International Study of Asthma and Allergies in Childhood) en 2009, oscila entre el 0,9 al 22,5%.2 Mientras que existen limitados datos sobre la prevalencia en adultos, ya que en la mayoría de los casos se basan em información de cuestionarios autoadministrados, que estiman que la misma ronda del 2 al 5 %.1,3 Em Argentina algunos centros de salud de las provincias de Córdoba, Rosario, Salta y Neuquén estimaron una prevalencia del 6,4% en la población de 6 a 7 años (0,9% para las DA graves) y del 7,2% en la población de 13 a 14 años (1,2% para las DA graves). TECNOLOGÍA: Dupilumab es un anticuerpo monoclonal IgG4 humanizado que inhibe las respuestas inducidas por las citocinas interleucina-4 e interleucina-13, incluida la liberación de citocinas proinflamatorias, quimiocinas e IgE. OBJETIVO: Dupilumab es un anticuerpo monoclonal IgG4 humanizado que inhibe las respuestas inducidas por las citocinas interleucina-4 e interleucina-13, incluida la liberación de citocinas proinflamatorias, quimiocinas e IgE. MÉTODOS: El objetivo del presente informe es evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura del uso de dupilumab en dermatitis atópica de moderada a severa no controlada con terapia tópicas. RESULTADOS: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas, en buscadores genéricos de internet, y financiadores de salud. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas (RS), ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS), evaluaciones económicas, guías de práctica clínica (GPC) y políticas de cobertura de diferentes sistemas de salud. CONCLUSIONES: No se identificaron estudios que comparen directamente dupilumab frente a otras opciones terapéuticas sistémicas (ciclosporina A, metotrexato, azatioprina y micofenolato mofetilo) em dermatitis atópica de moderada a severa no controlada con terapias tópicas, como primera línea de tratamiento sistémico. Evidencia de baja calidad, proveniente de una comparación indirecta, sugiere que dupilumab mejoraría desenlaces relacionados con la calidad de vida frente a azatioprina, mientras no habría diferencias para la calidad de vida y prurito frente a ciclosporina A y metotrexato, en adultos con dermatitis atópica de moderada a severa no controlados con terapias tópicas, como primera o segunda opción de tratamiento sistémico. Evidencia de alta calidad muestra que dupilumab combinado con corticosteroides tópicos em pacientes adultos con dermatitis atópica severa que no responden a terapias tópicas y no controlados, intolerantes o con contraindicación a ciclosporina A (segunda opción de tratamento sistémico), mejora de manera clínicamente relevante las puntaciones de las escalas de respuesta clínica y de calidad de vida a los cuatro meses de seguimiento, comparado a placebo. Evidencia de baja calidad proveniente de una comparación indirecta mencionada anteriormente em pacientes adultos con dermatitis atópica severa que no responden a terapias tópicas como primera o segunda opción de tratamiento sistémico, sugiere que dupilumab mejoraría desenlaces relacionados con la calidad de vida y prurito frente azatioprina, mientras no habría diferencias para la calidad de vida y prurito frente a ciclosporina A y metotrexato. Evidencia de baja calidad sugiere que dupilumab combinado con corticosteroides tópicos en pacientes adultos con dermatitis atópica severa que no responden a terapias tópicas y no controlados, intolerantes o con contraindicación a ciclosporina A y a otras terapias sistémicas disponibles, mejoría de manera clínicamente relevante las puntaciones de las escalas de respuesta clínica y de calidad de vida a los cuatro meses de seguimiento comparado a otras terapias sistémicas disponibles. Una guía de práctica clínica y dos consensos de expertos de Latinoamérica contempla el uso de dupilumab en dermatitis atópica de moderada a severa, al igual que otras alternativas, en quienes el tratamiento tópico no es suficiente y donde otros tratamientos sistémicos no han respondido o no son adecuados. Un consenso de expertos de Europa lo incluye en dermatitis atópica severa no controlados con terapias tópicas, mientras que otros dos consensos de Canadá y Australasia lo mencionan como una opción en enfermedad de moderada a severa. Ningúno de los países de Latinoamérica relevados da cobertura a la tecnología en la indicación evaluada, mientras que, dentro de los países de altos ingresos relevados, cinco dan cobertura y uno no la menciona. En tres estudios de costo-efectividad proveniente de países de altos ingresos que comparan dupilumab contra cuidado estándar en adultos con dermatitis atópica de moderada a severa no controlados con terapias tópicas, resultó no costo-efectivo para los umbrales establecidos por esos países. Se considera una tecnología de alto costo.

Informe diário de evidências COVID-19: Busca realizada em 5 de agosto de 2020 / Daily evidence report COVID-19: Search conducted on August 5, 2020

O Informe Diário de Evidências é uma produção do Ministério da Saúde que tem como objetivo acompanhar diariamente as publicações científicas sobre tratamento farmacológico e vacinas para a COVID-19. Dessa forma, são realizadas buscas estruturadas em bases de dados biomédicas, referentes ao dia anterior desse informe. Não são incluídos estudos pré-clínicos (in vitro, in vivo, in silico). A frequência dos estudos é demonstrada de acordo com a sua classificação metodológica (revisões sistemáticas, ensaios clínicos randomizados, coortes, entre outros). Para cada estudo é apresentado um resumo com avaliação da qualidade metodológica. Essa avaliação tem por finalidade identificar o grau de certeza/confiança ou o risco de viés de cada estudo. Para tal, são utilizadas ferramentas já validadas e consagradas na literatura científica, na área de saúde baseada em evidências. Cabe ressaltar que o documento tem caráter informativo e não representa uma recomendação oficial do Ministério da Saúde sobre a temática. Foram encontrados 11 artigos e 6 protocolos.

Informe diário de evidências COVID-19: busca realizada em 7 de julho de 2020 / COVID-19 daily evidence report: search conducted on July 7, 2020

O Informe Diário de Evidências é uma produção do Ministério da Saúde que tem como objetivo acompanhar diariamente as publicações científicas sobre tratamento farmacológico e vacinas para a COVID-19. Dessa forma, são realizadas buscas estruturadas em bases de dados biomédicas, referente ao dia anterior desse informe. Não são incluídos estudos pré-clínicos (in vitro, in vivo, in silico). A frequência dos estudos é demonstrada de acordo com a sua classificação metodológica (revisões sistemáticas, ensaios clínicos randomizados, coortes, entre outros). Para cada estudo é apresentado um resumo com avaliação da qualidade metodológica. Essa avaliação tem por finalidade identificar o grau de certeza/confiança ou o risco de viés de cada estudo. Para tal, são utilizadas ferramentas já validadas e consagradas na literatura científica, na área de saúde baseada em evidências. Cabe ressaltar que o documento tem caráter informativo e não representa uma recomendação oficial do Ministério da Saúde sobre a temática. Foram encontrados 17 artigos.

Informe diário de evidências COVID-19: busca realizada em 21 de maio de 2020 / COVID-19 daily evidence report: search conducted on May 21, 2020

O Informe Diário de Evidências é uma produção do Ministério da Saúde que tem como objetivo acompanhar diariamente as publicações científicas sobre tratamento farmacológico e vacinas para a COVID-19. Dessa forma, são realizadas buscas estruturadas em bases de dados biomédicas, referente ao dia anterior desse informe. Não são incluídos estudos pré-clínicos (in vitro, in vivo, in silico). A frequência dos estudos é demonstrada de acordo com a sua classificação metodológica (revisões sistemáticas, ensaios clínicos randomizados, coortes, entre outros). Para cada estudo é apresentado um resumo com avaliação da qualidade metodológica. Essa avaliação tem por finalidade identificar o grau de certeza/confiança ou o risco de viés de cada estudo. Para tal, são utilizadas ferramentas já validadas e consagradas na literatura científica, na área de saúde baseada em evidências. Cabe ressaltar que o documento tem caráter informativo e não representa uma recomendação oficial do Ministério da Saúde sobre a temática. Foram encontrados 21 artigos.

Belimumabe para lúpus eritematoso sistêmico / Belimumab for systemic lupus erythematosus

CONTEXTO: O Lúpus Eritematoso Sistêmico (LES) é uma doença inflamatória crônica autoimune, multissistêmica, caracterizada pela produção de diversos autoanticorpos direcionados especialmente contra antígenos nucleares, geração de complexos imunes circulantes e ativação do sistema complemento, alguns dos quais causam lesão celular ou tecidual imunologicamente mediada. Atualmente, os tratamentos disponíveis no SUS são aqueles preconizados pelo Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) de LES. TECNOLOGIA: Belimumabe (Benlysta®). PERGUNTA: O uso do belimumabe associado à terapia padrão no tratamento de pacientes com LES é eficaz e seguro, quando comparado à terapia padrão (conforme preconizado no PCDT de LES)? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Conforme seus resultados, o belimumabe é superior ao placebo como tratamento adjunto à terapia padrão no melhor controle da atividade de doença de pacientes com LES ativo (exceto nefrite ativa e grave e manifestações com envolvimento neurológico) nas avaliações realizadas na semana 52 de tratamento. Somente um estudo avaliou a eficácia na semana 76 de tratamento, não mostrando diferença estatisticamente significativa entre os grupos, demonstrando perda de efeito ao longo do tempo.Os principais eventos adversos foram artralgias, infecções do trato respiratório superior, cefaleia, fadiga e náuseas com perfil de segurança semelhante ao grupo placebo em todos os estudos. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: Foi construído um modelo de impacto orçamentário com base na população tratada pelo Componente Especializado da Asistência Farmacêutica (CEAF) para LES. A estimativa foi de R$ 124.053.662,63 no primeiro ano e de R$ 697.183.992,46 ao longo dos 5 primeiros anos após a incorporação. DISCUSSÃO: O presente relatório foi elaborado como parte da conduta de revisão do PCDT de LES e tem por objetivo avaliar as evidências de eficácia e segurança do belimumabe no tratamento de LES, a fim de embasar a avaliação da CONITEC a respeito de sua incorporação na versão atualizada do PCDT. Há evidência fraca (em virtude da perda da eficácia em 76 semanas e segurança de longo prazo) para sugerir a incorporação do belimumabe como terapia adjunta no tratamento de pacientes com LES com mais de 18 anos que não responderam a terapia padrão conforme previsto no PCDT de LES excetuando-se os pacientes com nefrite lúpica ativa grave ou com lúpus ativo grave do sistema nervoso central. RECOMENDAÇÃO DA CONITEC: Os membros presentes deliberaram que o tema fosse submetido à consulta pública com recomendação preliminar desfavorável à incorporação do belimumabe para lúpus eritematoso sistêmico. CONSULTA PÚBLICA: Foram recebidas 93 contribuições técnico-científicas e 372 contribuições de experiência e opinião durante o período de consulta pública, entre 22/09/2017 e 11/10/2017. Dentre as contribuições técnico científicas, 90% foram contrárias à recomendação da CONITEC, algumas contribuições ressaltaram os resultados positivos do belimumabe em estudos clínicos, também foram anexados estudos que avaliaram a custo-efetividade do medicamento. Das contribuições de experiência e opinião, 63% declararam ser contrárias à recomendação da CONITEC, foram relatadas experiências de pacientes com o medicamento incluindo opiniões sobre sua eficácia e efeitos adversos. DELIBERAÇÃO FINAL: Aos 31 (trinta e um) dia do mês de janeiro de 2018, reuniu-se a Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no SUS ­ CONITEC, regulamentada pelo Decreto nº 7.646, de 21 de dezembro de 2011, e os membros presentes deliberaram por unanimidade recomendar a não incorporação do belimumabe para lúpus eritematoso sistêmico. Foi assinado o registro de deliberação nº 326/2018. DECISÃO: Não incorporar o belimumabe para lúpus eritematoso sistêmico, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS. Dada pela Portaria nº 19, de 10 julho de 2018, publicada no Diário Oficial da União nº 123, seção 1, página 97.

Eficacia y seguridad de etanercept para el tratamiento de pacientes con artritis idiopática juvenil poliarticular con falla terapéutica al tratamiento con antiinflamatorios no esteroideos, glucocorticoides y metotrexato / Efficacy and safety of etanercept for the treatment of patients with juvenile idiopathic polyarticular arthritis with therapeutic failure to treatment with non-steroidal anti-inflammatory drugs, glucocorticoids and methotrexate

INTRODUCCIÓN: El objetivo de la presente evaluación de tecnología sanitaria fue evaluar la eficacia y seguridad de etanercept, con respecto a placebo, en pacientes con artritis idiopática juvenil (AIJ) poliarticular con falla terapéutica al tratamiento con antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), glucocorticoides y metotrexato. La evidencia científica disponible a marzo del 2018 incluye dos guías de práctica clínica (GPC) elaboradas por el Ministerio de Salud y Protección Social de Colombia y el Colegio Americano de Reumatología; dos evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS), elaboradas por el Instituto Nacional de Salud y Cuidados de Excelencia (NICE, por sus siglas en inglés) del Reino Unido y el Instituto de Efectividad Clínica y Sanitaria (IECS) de Argentina; y un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, controlado por placebo (Lovell et al., 2000), estudio en el cual se basan todas las recomendaciones del uso de etanercept en nuestra población de interés. Este ensayo fue considerado como evidencia indirecta para fines del presente dictamen ya que incluyó únicamente a pacientes que lograron una respuesta inicial al tratamiento con etanercept en la fase de introducción del estudio, y no a la población general de pacientes con AIJ poliarticular con falla al tratamiento con AINEs, glucocorticoides y metotrexato (nuestra población de interés). Además, se incluyó la extensión abierta del estudio hasta los ocho años para evaluar los efectos adversos a largo plazo. TECNOLOGÍA SANITARIA DE INTERÉS: Etanercept. Etanercept es un medicamento, denominado anti-TNF, el cual se emplea para el tratamiento de varias enfermedades de origen autoinmune. Actúa mediante la inhibición del factor de necrosis tumoral (TNF), el cual es una proteína del grupo de las citocinas liberadas por el sistema inmunitario que estimula la fase aguda de la reacción inflamatoria. La molécula de etanercept está compuesta por dos partes, el receptor p75 del factor de necrosis tumoral y la porción Fc de la IgG1 humana. Etanercept es una proteína dimérica de 934 aminoácidos producida por tecnología del ADN recombinante a partir de un cultivo de células de ovario de hámster chino (European Medicines Agency 2017). METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda sistemática de literatura con el objetivo de identificar evidencia sobre la eficacia y seguridad de etanercept, con respecto a placebo, en pacientes con AIJ o poliarticular con falla terapéutica al tratamiento con AINEs, glucocorticoides y metotrexato. Se utilizó las bases de datos The Cochrane Library, MEDLINE y el metabuscador TRIP "43,5 TA s Database, priorizándose evidencia proveniente de revisiones sistemáticas o metaanálisis, de ensayos clínicos controlados aleatorizados. Asimismo, se realizó una búsqueda dentro de bases de datos pertenecientes a grupos que realizan evaluación de tecnologías sanitarias y guías de práctica clínica, incluyendo Scottish Medicines Consortium (SMC), The National lnstitute for Health and Care Excellence (N ICE), The Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) y páginas web de organizaciones reumatológicas elaboradoras de guías. Se hizo una búsqueda adicional en la página web de clinicaltrials.gov para poder identificar ensayos clínicos en curso o que no hayan sido publicados. La búsqueda sistemática se basó en una metodología escalonada, la cual consistió en la búsqueda inicial de estudios secundarios (tipo revisiones sistemáticas de ensayos clínicos) que respondan a la pregunta PICO, seguido de la búsqueda de estudios primarios (tipo ensayos clínicos controlados aleatorizados). RESULTADOS: Con respecto a las GPC, ambas recomiendan el uso de etanercept en nuestra población de interés. Dicha recomendación estuvo basada en el estudio de Lovell et al., el cual fue catalogado como evidencia de baja o moderada calidad por los elaboradores de las guías debido a las limitaciones en el diseño o el riesgo de sesgos. De forma similar, NICE recomienda el uso de etanercept como una opción de tratamiento en nuestra población de interés. En su evaluación económica, NICE reportó una razón de costo-efectividad incremental de etanercept versus metotrexato de £32,526 por año de vida ganado ajustado por calidad. Al respecto, NICE consideró que la eficacia en función de los costos de etanercept probablemente era mejor en la práctica clínica en comparación a lo que había sido modelado. Por su parte, el IECS concluye que el tratamiento con etanercept ofrece un beneficio adicional respecto al placebo sobre la tasa de recaídas en pacientes con AIJ, independientemente del subtipo. El ensayo de Lovell et al., tuvo una fase de introducción de etiqueta abierta de tres meses, una fase de retirada aleatorizada doble ciego de cuatro meses, y una fase de extensión de etiqueta abierta hasta los ocho años. En la fase inicial de etiqueta abierta, se reportó una tasa de respuesta ACR Pedi 30 en el 74 % de los pacientes tratados con etanercept. En la fase doble ciego, en donde se incluyeron solo los pacientes respondedores, se reportó una menor tasa de recaídas con etanercept que con placebo (7 de 25 [28%] versus 21 de 26 [81%], p=0.003). Asimismo, se reportó un mayor tiempo hasta la recaída en el grupo de etanercept (>116 días versus 28 días, p<0.001). No se reportaron los resultados sobre las tasas de respuesta ACR Pedi 30, 50 y 70 desde la aleatorización. No se evaluaron los efectos de etanercept sobre la remisión de la enfermedad, uso de glucocorticoides y calidad de vida. Con respecto a la seguridad, tanto etanercept como el placebo tuvieron tasas similares de eventos adversos (EA). La tasa de EA serios en la fase de extensión a los ocho años fue de 0.12 por paciente-año y de infecciones clínicamente importantes de 0.03 por paciente-año. La principal limitación del estudio de Lovell et al., fue su diseño de retirada, mediante el cual solo los pacientes respondedores en la primera fase del estudio ingresaron a la fase doble ciego. Este tipo de diseño no solo sobreestima el beneficio del tratamiento, sino que, además, no permite generalizar los efectos observados a la población de pacientes seleccionada en la primera fase del estudio, es decir, a nuestra población de interés. De este modo, se evidencia un alto grado de incertidumbre en relación al riesgo/beneficio del fármaco. Sin embargo, es necesario tener en cuenta que la AIJ es una condición progresiva asociada a comorbilidad y complicaciones significativas que afectan la calidad de vida de estos pacientes pediátricos, que existe un vacío terapéutico para el tipo de pacientes en cuestión, que a pesar de las limitaciones de la evidencia, las recomendaciones de uso de etanercept por parte de nuestros expertos clínicos, las GPC y las ETS internacionales revisadas son favorables, y que, además, etanercept es un medicamento que se encuentra en el Petitorio Farmacológico de EsSalud para otras enfermedades reumatológicas, y por ende, de amplia experiencia de uso en la institución. CONCLUSIÓN: El IETSI aprueba el uso de etanercept en pacientes con AIJ poliarticular con falla terapéutica al tratamiento con AINEs, glucocorticoides y metotrexato, según lo establecido en el Anexo N° 1. La vigencia del presente dictamen preliminar es de un año, la continuación de dicha aprobación estará sujeta a los resultados obtenidos de los pacientes que reciban este tratamiento, a los reportes de seguridad que puedan surgir durante la farmacovigilancia activa, la nueva evidencia que pueda surgir en el tiempo y a un análisis farmacoeconómico.

Eficacia y seguridad de nivolumab en el tratamiento del cáncer de cabeza y cuello recurrente, metastásico y con progresión luego de al menos tres líneas de quimioterapia / Efficacy and safety of nivolumab in the treatment of recurrent head and neck cancer, metastatic and with progression after at least three lines of chemotherapy

INTRODUCCIÓN: El objetivo del presente dictamen es la evaluación de la evidencia disponible respecto a la eficacia y seguridad de nivolumab en comparación al mejor tratamiento de soporte, en pacientes adultos con cáncer de cabeza y cuello (CCC) recurrente, metastásico y con progresión luego de al menos tres líneas de quimioterapia. TECNOLOGÍA SANITARIA DE INTERÉS: Nivolumab es un anticuerpo monoclonal de tipo inmunoglobulina G4 humana que se une al receptor de muerte programada 1 (PD-1) y bloquea su interacción con las proteínas: PD-L1 y PD-L2 localizados en los linfocitos T. De esta manera se previene que se inactiven los linfocitos T (causado por la unión de las proteínas PD-L a los receptores). METODOLOGÍA: Se llevó a cabo una búsqueda sistemática de la literatura sobre la eficacia y seguridad de nivolumab comparado con mejor terapia de soporte, en el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de cabeza y cuello recurrente, metastásico con progresión luego de al menos tres líneas de quimioterapia. La búsqueda se inició revisando la información sobre el uso del medicamento de acuerdo con entidades reguladoras como la Food and Drug Administration (FDA), la European Medicines Agency (EMA) y la Dirección General de Medicamentos y Drogas (DIGEMID). Posteriormente, se revisaron las bases de datos de PubMed, TRIPDATABASE y www.clinicaltrials.gov. Adicionalmente, se realizó una búsqueda de evaluación de tecnologías sanitarias y guías de práctica clínica en las páginas web de grupos dedicados a la investigación y educación en salud en general como The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), la Haute Autorité de santé (HAS) y la Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH). RESULTADOS: No se identificaron estudios que hayan evaluado a la población descrita en la pregunta PICO de este dictamen. Por ello, se ha incluido evidencia indirecta a fin de evaluar su idoneidad para ser generalizada, o es relevante para la población objetivo de este dictamen. Así, se incluyeron tres guías de práctica clínica (GPC), una evaluación de tecnologías sanitarias (ETS) y el ensayo clínico aleatorizado (ECA) en el que se basaron estos documentos. Como se ha descrito en dictámenes previos, los estudios que se terminan precozmente (estudio truncado), es decir sin haber obtenido el número de eventos necesarios calculado, como es en el caso del estudio Ferris et al., tienden a sobrestimar el efecto. Esta sobreestimación fue estudiada en una revisión sistemática (RS) que mostró que los ensayos truncados sobreestimaban alrededor del 29 % del efecto de un ensayo no truncado. Considerando lo mencionado en líneas anteriores, el valor del riesgo relativo de muerte con nivolumab, que correspondería a un ECA no truncado, seria no significativo (RR no truncado: 1.11 intervalo de confianza (IC) al 95 %: 0.94 -1.30). CONCLUSIONES: La principal evidencia de nivolumab en pacientes con CCC-CE recurrente y metastásico con QT previa, proviene de un ECA de fase III y abierto, que mostró una modesta ganancia en la SG de 2.4 meses respecto al tratamiento de elección del investigador (docetaxel, cetuximab y metotrexato), y sin cambio claro en la calidad de vida. Pero, el estimado del efecto no cuenta con suficiente solidez debido a que su estimación se basó en un análisis interino (>70 % de eventos observados), es decir de un estudio truncado, el cual tiene alto riesgo de sobreestimar los efectos. Además, el intervalo de confianza del riesgo de muerte es amplio, con un valor extremo superior marginal cercano al valor de no diferencia (HR 0.7, IC 95 % 0.51 - 0.96; p=0.01). Es incierta la generalización de los resultados del ensayo de Ferris et al., a la población de interés de la pregunta PICO de este dictamen. El estudio de Ferris et al., incluyó mayoritariamente a pacientes que habían progresado a QT basada en platinos y solo la quinta parte de ellos tenía historia de al menos tres líneas de tratamiento previos. Las dos terceras partes de los pacientes habían recibido previamente cetuximab, y se usó como comparador a docetaxel, un medicamento que los pacientes de interés de este dictamen ya lo habían recibido. Los pacientes incluidos en el único estudio disponible no son representativos de la población de interés. La recomendación a favor que hizo NICE del uso de nivolumab en pacientes con CCC con progresión a QT en base a platinos requirió la aplicación de consecutivos arreglos comerciales con el fabricante que incluyeron el descuento en su precio, y en la limitación de su uso hasta los dos años. Respecto a la evaluación de la calidad de vida en el estudio de Ferris et al., 2016, no hubo datos utilizables en todos los puntos finales, debido a la alta proporción de pacientes que no respondieron a los cuestionarios (inferior al 60 %). Quedando incierto el efecto del tratamiento con nivolumab en la calidad de vida después de progresar tempranamente a la QT basada en platinos. Respecto al perfil de toxicidad de nivolumab, se observaron similares pero altas tasas de EA serios (53.8% en el brazo de nivolumab y 59.4% en el del tratamiento de elección del investigador). Nivolumab se asoció mayormente con afecciones inmunológicamente mediadas como neumonitis, hipofisitis, hipotiroidismo e insuficiencia adreno-cortical, mientras que los comparadores se asociaron con mayores EA gastrointestinales. Una reciente publicación del estudio CheckMate 141 (Ferris et al 2018) carece de rigor metodológico en los análisis presentados, por lo que no es posible hacer inferencias de la eficacia relativa y daño de nivolumab. Así, este reporte no contribuye con evidencia nueva que permita cambiar las observaciones hechas al estudio de CheckMate 141 en el reporte de Ferris et al 2016. La evidencia disponible respecto al nivolumab es inadecuada para resolver la pregunta PICO de este dictamen. El diseño del estudio no permite derivar de manera apropiada los efectos, y crea incertidumbres respecto a su eficacia relativa al mejor tratamiento de soporte en los pacientes adultos con CCC recurrente, metastásico y con progresión luego de al menos tres líneas de quimioterapia. El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación- IETSI no aprueba el uso de nivolumab como tratamiento de pacientes adultos con CCC recurrente, metastásico y con progresión luego de al menos tres líneas de quimioterapia.

Eficacia y seguridad de mifamurtida en pacientes con diagnóstico de osteosarcoma osteoblástico no metastásico sin tratamiento sistémico previo, en el contexto de adyuvancia con quimioterapia mapi (metotrexate, doxorrubicina, cisplatino e ifosfamida) / Efficacy and safety of mifamurtide in patients diagnosed with non-metastatic osteoblastic osteosarcoma without previous systemic treatment, in the context of adjuvant chemotherapy with mapi (methotrexate, doxorubicin, cisplatin and ifosfamide)

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad de mifamurtida, para el tratamiento de pacientes con osteosarcoma osteoblástico no metastásico sin tratamiento sistémico previo, en el contexto de adyuvancia con quimioterapia MAPI (metotrexato, doxorrubicina, cisplatino e ifosfamida). El osteosarcoma (OS) osteoblástico es un tumor maligno primario del esqueleto y la neoplasia primaria más común del hueso en niños y adultos jóvenes. Representa aproximadamente el 20 % de todos los tumores óseos primarios malignos y el 0.2 % de todos los tumores malignos. Su curva de distribución en cuanto a la edad es bimodal, con un primer pico en la adolescencia y otro después de los 65 años. La adición de quimioterapia a la cirugía ha mejorado considerablemente el pronóstico de los pacientes con enfermedad localizada, incrementando la tasa de curación de pacientes con OS en las extremidades y sin enfermedad metastásica evidente de 10-15 % a 50-70 %. En la actualidad el Petitorio Farmacológico de EsSalud cuenta con metotrexato, doxorrubicina, cisplatino e ifosfamida (MAPI) como opción de régimen quimioterapéutico para OS. Sin embargo, se considera que la adición de mifamurtida al esquema MAPI podría ser de potencial beneficio para los pacientes con osteosarcoma en el contexto de adyuvancia. Así, el presente dictamen preliminar tiene como objetivo evaluar la eficacia y seguridad del uso de mifamurtida en combinación con MAPI en pacientes con osteosarcoma osteoblástico no metastásico que no han recibido tratamiento previo, en el contexto de adyuvancia.TECNOLOGIA SANITARIA DE INTERES: Mifamurtida (Mepact, Takeda) es un compuesto químico biológicamente activo con actividad inmunomoduladora, clasificándose como un adyuvante biológico y perteneciente al grupo farmacoterapéutico de los inmunoestimulantes . El compuesto es un derivado totalmente sintético del muramil dipéptido (MDP), el estimulante inmunológico natural más pequeño de las paredes celulares de las micobacterias (37) . Al igual que la MDP, la mifamurtida es reconocida por el receptor de reconocimiento de patrones NOD2, localizado en varios tipos de glóbulos blancos, principalmente monocitos y macrófagos. De tal manera, mifamurtida simula una infección bacteriana, resultando en una activación de los macrófagos y un incremento en la producción de TNF-alfa, interleuquina 1, 6, 8 y 12, y moléculas de adhesión (e.g., ICAM-1 y LFA-1). Se desconoce el mecanismo de acción antitumoral exacto de la mifamurtida, pero estudios in vitro reportan que ésta induce a los glóbulos blancos a liberar sustancias químicas que matan a las células cancerosas, mas no a las células normales. METODOLOGÍA: Se llevó a cabo una búsqueda sistemática de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad del uso de mifamurtida para el tratamiento de pacientes con osteosarcoma osteoblástico no metastásico sin tratamiento sistémico previo, en el contexto de adyuvancia con quimioterapia MAPI (metotrexato, doxorrubicina, cisplatino e ifosfamida). La búsqueda se realizó utilizando las bases de datos: National Library of Medicine (PubMed, 09/2017), Web of Science (WoS, 09/2017), y Centre for Reviews and Dissemination (CRD, 09/2017). Adicionalmente, se amplió la búsqueda revisando la evidencia generada por grupos internacionales que realizan revisiones sistemáticas (RS), evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC), tales como The Cochrane Library (09/2017), The National Institute of Health and Care Excellence (NICE, 08/2017) del Reino Unido, The National Guidelines of Clearinghouse (NGC, 08/2017) de los Estados Unidos, The Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN, 08/2017) de Escocia, Australian Clinical Practice Guidelines (08/2017), The Royal Childrens Hospital Melbourne Practice Guidelines de Australia (08/2017), CMA Infobase de la Canadian Medical Association (08/2017), American College of Physicians Clinical Practice Guidelines and Recommendations (08/2017) de los Estados Unidos, Guidelines International Network (GIN, 08/2017), New Zealand Guidelines Group (NZGG, 08/2017) de Nueva Zelanda, Guía Salud de España (08/2017, 08/2017), y el Centro Nacional de Excelencia Tecnológica en Salud (CENETEC) de México. Esta búsqueda se completó revisando publicaciones de grupos dedicados a la educación, investigación y mejora de la práctica clínica oncológica dentro de América y Europa, como The National Comprehensive Cancer Network (NCCN, 09/2017) de los Estados Unidos, y The European Society for Medical Oncology (ESMO, 08/2017). Por último, se completó la búsqueda ingresando a la página web www.clinicaltrials.gov, para así poder identificar ensayos clínicos en elaboración o que no hayan sido publicados aún, y así disminuir el riesgo de sesgo de publicación. RESULTADOS: Según las cuatro guías de práctica clínica (GPC) incluidas en el presente dictamen en relación al tratamiento de pacientes con OS no metastásico resecable, tres hacen mención al uso de mifamurtida en un contexto de adyuvancia (post-operatorio) y una no se pronuncia al respecto dado que el compuesto no tiene licencia en el país de publicación de la guía (i.e., no tiene aprobación por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA, por sus siglas en inglés)). Si bien tres GPC hacen mención al uso de mifamurtida, éstas brindan indicaciones discordantes a pesar de basarse en el único ensayo clínico existente (INT-0133) y el mismo artículo que reporta sus hallazgos (Meyers et al., 2008): i) Sociedad Europea de Oncología Médica (SEOM) recomienda su uso como parte de la quimioterapia adyuvante acorde al protocolo del único ensayo clínico existente a la fecha (INT-0133); ii) Grupo de Trabajo de Sarcoma de la Red de Cáncer de Singapur (SCAN, por sus siglas en inglés) reporta que el efecto de la adición de la mifamurtida a la quimioterapia multiagente estándar aún es poco claro; y iii) Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO, por sus siglas en inglés) reporta que no existe un consenso en la Comunidad de Sarcomas sobre el uso de mifamurtida dada las debilidades del único ensayo clínico existente. En relación a las dos evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS) evaluadas, el Instituto Nacional de Salud y Cuidados de Excelencia (NICE, por sus siglas en inglés) recomienda el uso de mifamurtida para el tratamiento quimioterapéutico adyuvante de pacientes con OS no metastásico resecable basándose en resultados del único ensayo clínico existente a la fecha (INT-0113) y en la opinión de expertos, y luego de realizarse un descuento en el precio del medicamento. Por otro lado, la ETS de NCCN brinda únicamente un resumen de la evidencia existente respecto al uso de mifamurtida con quimioterapia adyuvante para pacientes con OS no metastásico resecable, mas no emite recomendación alguna sobre su uso. El único ensayo clínico que evalúa el uso de mifamurtida dentro del régimen quimioterapéutico MAPI en un contexto adyuvante, reporta que no existe una diferencia estadísticamente significativa entre mifamurtida más MAPI en relación a MAP (metotrexato, cisplatino y doxorrubicina) solo con respecto a la sobrevida libre de eventos (HR 0.78, IC 95 %: 0.54 ­ 1.2; p=0.22), es de notar que las comparaciones se hicieron en relación al régimen estándar MAP y no MAPI, con lo cual no se podría determinar el efecto neto de la adición de mifamurtida a MAPI, sino de mifamurtida e ifosfamida a MAP. En relación a la sobrevida global (SG) no se presenta el valor p y se observa que el límite superior del intervalo de confianza es marginal al valor nulo de significancia (HR 0.71; IC 95 %, 0.52 ­ 0.96). Adicionalmente se observa i) interacción entre mifamurtida y quimioterapia, afectando el análisis marginal del ensayo, ii) falta de poder estadístico para comparar individualmente los cuatro regímenes quimioterapéuticos evaluados, y iii) la aparente falta de poder estadístico para evaluar el efecto de la adición de mifamurtida a los regímenes quimioterapéuticos en relación a la sobrevida global. Así, el único ensayo clínico que evalúa el efecto de la mifamurtida en pacientes con OS tienen serias limitaciones, las cuales no permiten estimar si existe un real beneficio de la adición de mifamurtida al régimen quimioterapéutico adyuvante. CONCLUSIÓN: El Instituto de Evaluaciones de Tecnologías en Salud e Investigación - IETSI no aprueba el uso de mifamurtida para el manejo de los pacientes con diagnóstico de osteosarcoma osteoblástico no metastásico sin tratamiento sistémico, en el contexto de adyuvancia con quimioterapia MAPI.

Informe de evaluación científica basada en la evidencia disponible: artritis reumatoide refractaria / Scientific evaluation report based on available evidence: refractory rheumatoid arthritis

INTRODUCCIÓN: La Artritis Reumatoide (AR) es una enfermedad inflamatoria crónica, autoinmune, y sistémica, de etiología desconocida que afecta principalmente a las articulaciones, evolucionando frecuentemente hacia la destrucción y deformidad articular. Se caracteriza por inflamación poli-articular y simétrica de pequeñas y grandes articulaciones, con posible compromiso sistémico extra-articular en cualquier momento de su evolución. Las personas experimentan dolor crónico y discapacidad progresiva. El concepto actual del tratamiento de la artritis reumatoide, implica hacer un diagnóstico precoz e iniciar el tratamiento lo antes posible una vez confirmado el diagnóstico para evitar el daño articular y disminuir el deterioro en la calidad de vida. Para lograr esto, el objetivo del tratamiento debe ser alcanzar rápidamente la remisión clínica de la enfermedad y cuando esto no es posible, lograr la mínima actividad de la enfermedad, según instrumentos validados de evaluación de actividad de Artritis Reumatoide El único estudio a nivel poblacional realizado en Chile estimó la prevalencia de la enfermedad en 0.46% (IC 95% 0.24 a 0.8). Considerando estos últimos valores y población del censo del año 2002, ello implicaría que el número de individuos con AR en Chile estaría entre 27.000 y 90.000 pacientes. TECNOLOGÍAS SANITARIA DE INTERÉS: Tocilizumab: Tocilizumab cuenta con registro en el Instituto de Salud Pública (ISP) e indicación para la condición evaluada. Tofacitinib: Tofacitinib cuenta con registro en ISP e indicación para la condición evaluada. Golimumab: Golimumab cuenta con registro en ISP e indicación para la condición evaluada. EFICACIA DE LOS TRATAMIENTOS: Tofacitinib: Tofacitinib en la escala del colegio americano de reumatología, ACR, con una mejora de 20%, ACR20, indica que la adición de este tratamiento disminuye los síntomas en pacientes con respuesta insuficiente a FAME. En cuanto a los efectos adversos severos la adición de tofacitinib a los FAME probablemente se asocia a un aumento mínimo o nulo de estos efectos. Golimumab: Golimumab en la escala del colegio americano de reumatología, ACR, con una mejora de 20%, ACR20, indica que la adición de este tratamiento en pacientes con respuesta insuficiente a FAME aumenta la proporción de los pacientes que logran ACR 20. En cuanto a los efectos adversos severos la adición de golimumab a los FAME aumento estos efectos. Tocilizumab: Tocilizumab en la escala del colegio americano de reumatología, ACR, con una mejora de 20%, ACR20, indica que la adición de este tratamiento en pacientes con respuesta insuficiente a FAME aumenta la proporción de los pacientes que logran ACR 20. En cuanto a los efectos adversos severos la adición de tocilizumab a los FAME probablemente aumenta estos efectos. ALTERNATIVAS DISPONIBLES: Terapias preventivas y no farmacológicas: Un número de medidas no farmacológicas y otras intervenciones médicas son importantes en la comprensión del manejo de la artritis reumatoide, además de anti-inflamatorios y terapias de drogas anti-reumáticas. Estas intervenciones, incluyen la educación de pacientes, vacunas, entre otros. Alternativas farmacológicas: En pacientes resistentes a la terapia inicial con FARMEs, se puede añadir un FARMEs adicional o cambiar a un FARMEs diferente o la combinación de distintos FARMEs. Mientras que también se trata la inflamación activa con terapias de drogas anti-inflamatorias. RESULTADOS DE LA BÚSQUEDA DE EVIDENCIA: Los resultados de la recopilación de la evidencia son presentados para cada una de las tecnologías evaluadas. La información presentada fue extraída de 75 revisiones sistemáticas publicadas entre los años 2008 a 2017, que evaluaron el tratamiento de Artritis Reumatoide Refractaria. La mayoría de las comparaciones corresponden a un medicamento biológico (tofacitinib, golimumab y tocilizumab) versus placebo y FAME, según lo presentado en este resumen. Además, se encontró evidencia de comparaciones indirectas entre tratamientos, las cuales no fueron incluidas en este resumen. A continuación, en la Tabla 1, 2 y 3, se muestra un resumen con la evidencia encontrada. CONCLUSIÓN: Para dar cumplimiento al artículo 28° del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7°y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N°13 del Ministerio de Salud, se concluye que el presente informe de evaluación se considera favorable, de acuerdo a lo establecido en el Título III. de las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 de este mismo ministerio.

Secuquinumabe para o tratamento da psoríase vulgar / Secuquinumab for the treatment of vulgar psoriasis

CONTEXTO: A psoríase é uma doença relativamente comum, crônica, inflamatória, multisistêmica e não contagiosa, com predominância na pele e na articulação. Sua causa é desconhecida, mas sabe-se que pode estar relacionada ao sistema imunológico, às interações com o meio ambiente e à suscetibilidade genética. TECNOLOGÍA: Cosentyx™ (secuquinumabe). PERGUNTA: o secuquinumabe é eficaz e seguro para o tratamento da psoríase vulgar? EVIDÊNCIAS: Foi analisada uma revisão sistemática que avaliou a eficácia e a segurança do secuquinumabe em relação ao placebo, ao etanercepte e ao ustequinumabe. O secuquinumabe demonstrou eficácia em relação ao etanercepte e ao placebo e segurança em relação ao etanercepte, embora necessite de estudos que avaliem o seu perfil de segurança por um período superior a 52 semanas de utilização. Não foram encontrados estudos que comparassem, de forma direta ou indireta, a eficácia e a segurança do secuquinumabe em relação à acitretina, a ciclosporina e ao metotrexato. CONCLUSÕES: o secuquinumabe é indicado para o tratamento da psoríase vulgar, moderado a grave, para os pacientes adultos e candidatos à terapia sistêmica ou fototerapia. O secuquinumabe é eficaz e seguro em relação ao etanercepte e necessita de estudos que avaliem o seu perfil de segurança por períodos superiores de utilização. Não foram encontrados estudos que comparem a eficácia e a segurança do secuquinumabe frente à acitretina, a cliclosporina e ao metotrexato.

Ampliação da indicação do metotrexato injetável para o tratamento da espondilite ancilosante - CID M45 / Extending Indication of Injectable Methotrexate for the Treatment of Ankylosing Spondylitis - CID M45

Espondilite ancilosante (EA) é uma doença inflamatória crônica pertencente ao grupo das espondiloartrites e que acomete preferencialmente a coluna vertebral, podendo evoluir com rigidez e limitação funcional progressiva do esqueleto axial. Além do comprometimento axial, a EA também costuma envolver articulações periféricas (oligoartrite de grandes articulações de membros inferiores) e pode causar manifestações extraesqueléticas, tais como uveíte anterior aguda (UAA), insuficiência aórtica, distúrbios de condução cardíacos, fibrose de lobos pulmonares superiores, compressão nervosa ou neurite, nefropatia ou amiloidose renal secundária. O metotrexato (MTX) é um inibidor da proliferação celular utilizado no tratamento das doenças mediadas pelo sistema imune pelo seu efeito imunossupressor. Dentre as condições de uso, estão as doenças difusas do tecido conjuntivo (tal como artrite reumatóide), vasculites e espondiloartrites. Pode ser utilizado pela via oral, subcutânea ou intramuscular, nas doses de 7,5 a 25 mg por semana. MTX injetável pode ser utilizado na EA para tratamento de manifestações periféricas, tais como artrite de membros e entesites. Esta recomendação de uso, embasada fundamentalmente em opinião de especialistas, deve ser restrita aos casos de contraindicação ou falha a sulfassalazina, que apresenta estudos demonstrando seu benefício no tratamento das manifestações periféricas da EA. Os membros da CONITEC presentes na 8ª reunião do plenário do dia 06/09/2012 recomendaram a ampliação de uso do metotrexato injetável para o tratamento da espondilite ancilosante - CID M45, conforme Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) a ser elaborado pelo Ministério da Saúde. A Portaria nº 46, de 10 de setembro de 2013 - Torna pública a decisão de incorporar o medicamento metotrexato injetável para o tratamento da espondilite ancilosante no Sistema Único de Saúde - SUS.

Ampliação da indicação do metotrexato injetável para o tratamento da psoríase / Extending indication of methotrexate for the treatment of psoriasis

A psoríase é uma doença sistêmica inflamatória crônica, não contagiosa, que afeta a pele, as unhas e ocasionalmente as articulações. Costuma ter um curso recidivante e apresentação clínica variável. Afeta cerca de 2% da população mundial. No Brasil os dados disponíveis são do censo Dermatológico da Sociedade Brasileira de Dermatologia em que o diagnóstico de psoríase foi verificado em 1.349 pacientes de um total de 54.519 pessoas que consultaram dermatologistas em centros público e privados totalizando 2,5% dessa amostra. Pode ser incapacitante tanto pelas lesões cutâneas - fator importante de dificuldade de inserção social - quanto pela presença da forma articular que configura a artrite psoriásica. A psoríase tem sido classificada como doença autoimune, embora sua fisiopatologia não esteja completamente esclarecida. O papel de mecanismos imunes é documentado pela presença de linfócitos T ativados e macrófagos e pela boa resposta a terapias imunossupressoras. O metotrexato (MTX) é estruturalmente um análogo do ácido fólico e, dessa forma, inibe competitivamente a enzima dihidrofolato redutase (DHFR), interferindo na síntese do DNA e conseqüentemente na divisão celular. A sua ação na psoríase parece estar baseada mais na atuação como fármaco imunossupressor do que como agente anti-proliferativo, como se acreditava anteriormente. O MTX é administrado por via oral, subcutânea ou intramuscular em dose única semanal ou dividido em até 3 doses semanais com intervalo de 12h. A dose inicial é de 7,5 mg e pode ser aumentada gradualmente até obtenção de resposta clínica ou dose máxima de 30 mg/semana. É recomendável a suplementação de ácido fólico como forma de prevenir efeitos adversos, especialmente os gastrointestinais e \r\nhematológicos; no entanto, há discordância quanto ao esquema de dose, sendo preconizada 5 mg/semana dois dias após a ingesta do metotrexato. Nos casos pediátricos o metotrexato é aprovado pelo FDA apenas para artrite reumatoide juvenil, porém pode ser utilizado em crianças na dose de 1,0-1,5 mg/kg/sem. Os \r\nprincipais efeitos adversos são hepatotoxicidade, intolerância gástrica e estomatite. Recomenda-se realizar monitorização conforme protocolo para adultos (7, 14). Não há estudos comparando a apresentação oral da injetável, mas sabe-se que a segunda reduz intolerância gástrica e tem melhor biodisponibilidade em doses \r\nelevadas, já que a administração de MTX por via oral pode ter absorção errática devido à saturação do mecanismo de transporte ativo de MTX no intestino. Por exemplo, a absorção de 17mg de MTX é 13,5% menor do que a da dose de 7,5mg. A via subcutânea cria uma espécie de atalho que aumenta a biodisponibilidade do fármaco. Desta forma, MTX injetável pode ser útil no tratamento de psoríase. Esta \r\nrecomendação desta via de administração, embasada fundamentalmente em opinião de especialistas, deve ser restrita aos casos de intolerância gástrica ou falha de resposta em que se suspeite de baixa absorção do fármaco pela via oral. Em virtude do exposto, solicita-se a ampliação da indicação do metotrexato injetável para o tratamento da psoríase - CID L40.0, L40.1, L40.4 e L40.8 - no Componente Especializado de Assistência Farmacêutica. Os membros da CONITEC presentes na 15ª reunião do plenário do dia 09/05/2013 recomendaram a ampliação de uso do metotrexato injetável para o tratamento de pacientes com psoríase em uso de MTX oral, com intolerância gástrica, conforme Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) a ser elaborado pelo Ministério da Saúde.